Després de la proclamació de la II República, Azaña es veu catapultat a la vida pública com a ministre de la Guerra i cap dels governs del primer bienni republicà.
Després de la victòria de la dreta en les Eleccions Generals de 1933, Azaña passa a l'oposició. En estos anys es produïxen dos fets importants: la proclamació de la República Catalana i la Revolució dde Astúries.
Després de la destitució de Nieto Alcalá-Zamora, Manuel Azaña és elegit president de la República el 10 de maig de 1936. Va ocupar este lloc durant tota la Guerra Civil.
Al gener de 1936, quan la derrota de les forces republicanes pareix inevitable, Azaña es trasllada a França. Allí pateix la persecució de la policia de Franco, Vichy i la Gestapo, fins que mor en la localitat de Montauban el 3 de novembre de 1940.
